定義
新藥是指新研制的、臨床尚未應(yīng)用的藥物，其化學(xué)本質(zhì)應(yīng)為新的化合物或稱新化學(xué)實(shí)體、新分子實(shí)體、新活性實(shí)體。新藥研發(fā)的根本目的是治療疑難危重疾病，研制出來(lái)的藥物即使是全新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但是療效或安全性卻不及現(xiàn)有的藥物便失去新藥價(jià)值，更不會(huì)產(chǎn)生預(yù)期的經(jīng)濟(jì)效益。現(xiàn)代人類(lèi)疾病譜狀況如下圖，也是新藥研發(fā)應(yīng)該關(guān)注的重要領(lǐng)域。
新藥研發(fā)是指新藥從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)到上市應(yīng)用的整個(gè)過(guò)程，包括先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生與優(yōu)化、候選藥物的臨床前和臨床試驗(yàn)等諸多研究?jī)?nèi)容。新藥的開(kāi)發(fā)是一個(gè)逐步選擇與淘汰、不斷循環(huán)優(yōu)化的復(fù)雜過(guò)程，這樣的轉(zhuǎn)化研究漫長(zhǎng)、艱難而又昂貴。以化學(xué)新藥為例，從候選藥物的臨床前研究到新藥上市平均需要8-10年的時(shí)間，5000種候選藥物只有5種可能進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段，而最終僅有1種獲準(zhǔn)上市；平均每個(gè)新藥耗費(fèi)高達(dá)8-10億美元。
分類(lèi)
我國(guó)上市藥品分為中藥、化學(xué)藥品和生物制品，分別按其創(chuàng)新程度及上市狀況，予以新藥或仿制藥的注冊(cè)分類(lèi)管理。化學(xué)藥品注冊(cè)分為5類(lèi)，其中1類(lèi)為創(chuàng)新藥，指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用和臨床價(jià)值的化合物。2類(lèi)為改良型新藥，5.1類(lèi)為進(jìn)口原研藥品，3、4及5.2類(lèi)則屬于化學(xué)仿制藥。
先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生與優(yōu)化
先導(dǎo)化合物是經(jīng)各種方法得到的具有某種特定生物活性且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。先導(dǎo)物可能存在著某些缺陷，并非都能直接藥用，但可作為結(jié)構(gòu)修飾和改造的模型而進(jìn)一步優(yōu)化成為預(yù)期的候選藥物。先導(dǎo)化合物被確立為候選藥物以后，即可按照從臨床前到臨床研究的程序，逐步開(kāi)展制備工藝、質(zhì)量控制，以及驗(yàn)證安全性、有效性的新藥開(kāi)發(fā)研究，以提供充分的數(shù)據(jù)和研究資料支撐新藥上市應(yīng)用。為保障藥理毒理學(xué)評(píng)價(jià)所需合格藥品，候選藥物的藥學(xué)研究工作應(yīng)起始于臨床前研究初期。
臨床前研究
臨床前研究也稱非臨床研究，包括藥學(xué)和藥理、毒理學(xué)研究?jī)煞矫妗Ｇ罢咧饕腹に嚭唾|(zhì)量研究；后者系使用適宜的基因、細(xì)胞、組織或整體動(dòng)物模型代替人體進(jìn)行的藥理、毒理試驗(yàn)，所獲得的安全性和有效性結(jié)論則用來(lái)決定是否值得進(jìn)行以人體為試驗(yàn)對(duì)象的臨床試驗(yàn)。臨床前研究完成后，可提出新藥研究申請(qǐng)(investigational new drug,IND)，經(jīng)NMPA核準(zhǔn)并獲得《藥物臨床試驗(yàn)通知書(shū)》之后，才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
新藥的藥理毒理研究亦即臨床前的藥效學(xué)、藥代學(xué)及安全性評(píng)價(jià)，是對(duì)候選藥物進(jìn)行的人體外或動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)研究。新藥的藥理毒理研究雖不能替代臨床試驗(yàn)作出結(jié)論，但卻是臨床試驗(yàn)前期必不可少的研究基礎(chǔ)。進(jìn)入臨床試驗(yàn)的臨床候選藥物，并不等于各項(xiàng)臨床前的研究就此停止，仍要隨著臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的療效、毒性、質(zhì)量等問(wèn)題不斷調(diào)整、補(bǔ)充，使之趨于完善。
藥效學(xué)
即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(pharmacodynamics,PD)。藥效學(xué)研究分為臨床前藥效學(xué)與臨床藥效學(xué)兩個(gè)評(píng)價(jià)階段。臨床前藥效學(xué)又稱基礎(chǔ)藥效學(xué)，采取人體外或動(dòng)物試驗(yàn)方法，研究新藥的主要藥效學(xué)和一般藥理學(xué)，為后期的臨床試驗(yàn)提供可靠依據(jù)；臨床藥效學(xué)的試驗(yàn)對(duì)象則為適應(yīng)證患者，屬臨床研究的范疇。
藥代學(xué)或藥動(dòng)學(xué)
即藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics,PK)。根據(jù)數(shù)學(xué)原理和動(dòng)力學(xué)模型研究藥物在機(jī)體作用下所發(fā)生的變化，包括吸收(absortion)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)四個(gè)方面，簡(jiǎn)稱為藥物的ADME過(guò)程，特別是血藥濃度隨時(shí)間的量變規(guī)律，以及藥物效應(yīng)的影響因素等。
藥物毒理學(xué)
運(yùn)用毒理學(xué)的原理和方法，研究藥物在一定條件下，對(duì)靶器官或機(jī)體可能造成的毒性作用及其機(jī)理、程度、可逆性等，為定性、定量進(jìn)行藥物安全性評(píng)價(jià)及安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。包括急性毒性試驗(yàn)、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、致癌試驗(yàn)、局部毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)、依賴性試驗(yàn)、毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及與評(píng)價(jià)藥物安全性有關(guān)的其他試驗(yàn)。
臨床實(shí)驗(yàn)及新藥申請(qǐng)
候選藥物通過(guò)了臨床前評(píng)價(jià)，能否上市則由臨床試驗(yàn)結(jié)果最終加以判定。由于臨床前試驗(yàn)?zāi)Ｐ团c人體疾病真實(shí)性存在差異，對(duì)動(dòng)物有效、毒副作用小的候選藥物，對(duì)人體的效應(yīng)并不一定相同，而且在臨床試驗(yàn)中淘汰率較高。完成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，可提出新藥申請(qǐng)(new drug application,NDA)。如果研究及試驗(yàn)數(shù)據(jù)等能夠充分證明藥物安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定可控并通過(guò)綜合審評(píng)后，NMPA核準(zhǔn)、頒發(fā)《藥品注冊(cè)批件》及附件，新藥即可生產(chǎn)上市。
Ⅰ期臨床試驗(yàn)系初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。通過(guò)觀察人體對(duì)臨床候選新藥的耐受程度和藥代學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，為制定安全有效的給藥方案提供依據(jù)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)為新藥的人體試驗(yàn)起始期，也稱為早期人體試驗(yàn)，一般在健康受試者中進(jìn)行。Ⅱ期臨床試驗(yàn)系治療作用的初步評(píng)價(jià)階段，目的是初步評(píng)價(jià)臨床候選新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)系治療作用的確證階段，目的是進(jìn)一步驗(yàn)證臨床候選新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的治療作用和安全性，最終為新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峁┏浞值囊罁?jù)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，一般為擴(kuò)大的多中心試驗(yàn)。
新藥上市監(jiān)測(cè)
新藥生產(chǎn)、上市后，尚需考察在廣泛使用條件下的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)以及改進(jìn)給藥劑量等，即Ⅳ期臨床試驗(yàn)。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是與同類(lèi)型其他藥品在安全有效性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等附加值方面的益處相比較的過(guò)程，可以認(rèn)為是新藥研發(fā)的最后階段。此外，Ⅳ期臨床試驗(yàn)也為優(yōu)化生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性等提供可靠依據(jù)。
BA與BE
生物利用度(bioavailability,BA)指制劑中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速度和程度，它反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的速率和相對(duì)量，可為新藥研發(fā)過(guò)程中選擇給藥途徑和確定用藥方案提供參考。
生物等效性(bioequivalence,BE)試驗(yàn)系證明受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)而進(jìn)行的藥物臨床研究工作。通常采用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其重點(diǎn)在于以預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較，是保證含同一藥物活性成分的不同制劑體內(nèi)行為的一致性、判斷后研產(chǎn)品是否可替代已上市藥品的依據(jù)。